针对核酸大份子，出格是 RNA 的基于构造的药物设想（SBDD）是一个得到动力的研讨标的目的，曾经发生了几种 FDA 核准的化合物。与卵白质相似，SBDD 中 RNA 的枢纽构成部门之一是准确辨认推定候选药物的分离位点。

　　RNA 具有配合的构造构造，再加上这些份子的静态特征，使得辨认小份子的分离位点变得具有应战性。别的，需求基于构造的办法，由于仅序列信息不思索核酸大份子的构象可塑性。深度进修无望处理分离位点检测成绩，但需求大批的构造数据，与卵白质比拟，这关于核酸来讲十分有限。奇博体育最新

　　俄罗斯斯科尔科沃科技学院的研讨职员，在一项研讨中组建了一组约 2000 个核酸小份子构造，包罗约 2500 个分离位点，比从前利用的大 40 倍阁下的数据集，并展现了一个基于该构造数据集的深度进修办法 BiteNetN，以检测核酸构造中的分离位点。BiteNetN 利用随便核酸复合物停止操纵，显现出开始进的机能，而且有助于阐发差别的构象和突变变体。

　　但是，RNA 药物开辟存在很多停滞，此中包罗与低化学多样性和 RNA 构造的静态特征有关。与卵白质相似，RNA 份子高度构造化以构成分离位点，小份子能够经由过程这些位点调理它们。因而，需求高效的、构造特同性的 RNA 小份子配体分离位点检测器来促进 RNA 靶向药物的发明。

　　「比方，核酸 DNA 和 RNA 能够到场旌旗灯号通报，我们能够针对它们所到场的旌旗灯号通报或任何其他历程。关于不成医治的卵白质靶标，比方无序卵白质或缺少便利分离位点的卵白质，这多是一种有期望的战略。」该研讨的首席研讨员 Petr Popov 说，「然后还怀孕体外来的致病性 RNA，比方病毒，如 SARS-CoV-2 或 HIV。」

　　虽然有大批的卵白质特同性办法，但用于猜测 RNA- 小份子互相感化位点的办法数目十分有限，大抵可分为基于常识的办法、经历办法和机械进修办法。基于常识的办法，比方 InfoRNA，在已知 RNA- 小份子分离位点的数据库中发掘 RNA 基序。经历办法，比方 Rsite、Rsite2 或 RBind，依靠于 RNA 构造的简朴多少特性，并寻觅这些特性的极度作为分离位点的目标。

　　近来，科学家开辟了一种机械进修办法 RNAsite；它包罗一个随机丛林模子，该模子利用计较出的 RNA 的基于构造和基于序列的特性停止操纵。利用深度进修无望改良 RNA 分离位点检测器；但是，因为可用的 RNA 构造数目相对较少，它遭到了障碍。

　　究竟上，固然近来用于卵白质 - 小份子或卵白质 - 肽分离位点检测的深度进修办法依靠于数千个示例的数据集，但 RNAsite 模子仅在 60 个 RNA- 小份子复合物长进行了锻炼。

　　在这项研讨中，该团队展现了第一个基于构造的深度进修办法来猜测核酸 - 小份子配体分离位点。为了克制小数据集的成绩，研讨职员思索了 RNA 和 DNA 复合物、与晶体对称配对构成的交互界面、NMR 模子和数据加强。设想组建了一个包罗 2000 个核酸小份子构造的数据集，包罗从卵白质数据库（PDB）检索到的 2500 个分离位点接口。

　　接下来，研讨职员开辟了基于体素的核链构造视图，每一个体素代表物理空间中的一个 1 3 立方体，并存储对应于特定范例原子密度的八个通道。然后将体素化的暗示馈送到 3D 卷积神经收集，该收集对与分离位点有关的核酸构造中的片断停止评分。得到的基于构造的深度进修模子称为 BiteNetN，可猜测分离位点界面中间的坐标、每一个中间的几率分数和分离位点中每一个核苷酸的分数。

　　为了锻炼 BiteNetN 深度进修模子，研讨职员构建了一个包罗 1933 个核酸 - 配体复合物的大型数据集，包罗差别范例的 1065 个 DNA 和 886 个 RNA 构造（18 个构造同时包罗 DNA 和 RNA）。

　　研讨职员利用 3D CNN 架构在精选的核酸构造上锻炼 BiteNetN，证实在卵白质 - 小份子份子和卵白质 - 肽分离位点检测方面表示最好，上图阐明了 BiteNetN 事情流程。

　　为了比力 BiteNetN 与其他办法的机能，研讨职员得到了四种差别办法的分离位点猜测：Rsite、Rsite2、RBind、RNAsite，用于十个测试集。研讨职员计较了现有办法的加权 AP、ROC AUC 和 MCC 机能目标，和在设想的数据集上锻炼的 10 个 BiteNetN 模子。

　　「大大都晚期的办法只合用于 RNA，出格是单链。我们的办法合用于 DNA 和两条或更多条链。我们以至能够看到当多个份子胶葛在一同时呈现的分外位点。」论文的作者 Igor Kozlovskii 说。

　　分离位点是大份子的构造和静态特征；因而，猜测分离位点的办法应辨别具有开放和折叠分离位点的构象，并合用于构象汇合的阐发。为了证实 BiteNetN 用于相干的核酸配体分离位点检测成绩，研讨职员测试了HIV-1 的反式激活反响地区和ATP 适体。

　　总之，该团队想夸大的是，核酸构造在原子构成和构造折叠上都差别于卵白质构造，因而难以间接使用卵白质分离位点检测办法。在这里，该团队为涵盖各类核苷酸的核酸构造设想了一种特定的范例，合用于 DNA 和 RNA，和它们的多链复合物。

　　他们设想的 BiteNetN，在构建的测试集上一直优于其他办法。BiteNetN 具有特定的构象，正如我们经由过程阐发分离小份子的七种差别 HIV-1 TAR RNA 构造所证实的那样。它有助于大范围阐发，比方构象汇合或突变变异阐发，如 ATP 适体案例研讨所示。最初，BiteNetN 能够利用 RNA 和 DNA 复合物，包罗多条链。